Версия для печати Adobe PDF
— Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т.3, №6, с. 90—93.


Клиническая эффективность препарата Гепон при лечении больных рецидивирующим генитальным герпесом


Марченко Л.А., Лушкова И.П., Шуршалина А.В.
ГУ Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва.

Treatment of patients with recurrent genital herpes


L.A.Marchenko, I.L.Lushkova, A.V.Shurshalina
Scientific Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow.

The paper presents recent data about methods of treatment of patients with recurrent genital herpes. An efficacy of the therapy has been shown for treatment of patients with herpetic infection of varied severity, which permits to accelerate the regenerative process considerably, decreases the severity of subsequent relapses, without any effect, however, on the duration of the remission period. Key words: genital herpes, treatment, prevention of relapses



Для корреспонденции:

Марченко Лариса Андреевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4 Телефон: (095). 438-8540
Статья поступила 20.07.2004 г. принята к печати 07.12.2004 г.



В последние 20 лет во многих странах мира отмечается рост заболеваемости генитальным герпесом (ГГ), вызванным ВПГ2 и в меньшей степени ВПГ1 [18, 20]. Медико-социальная значимость проблемы связана не только с ростом заболеваемости, серьезными осложнениями ГГ и снижением качества жизни больных, но и потенциальным риском заражения половых партнеров, трудностью контроля за передачей инфекции, особенно при бессимптомных и атипичных формах заболевания [23, 24, 26].

В результате проведенного анализа 2,5 тыс. работ, полученных из исследовательской базы института научной информатики в Филадельфии (Referent Manager), определена специфическая для возраста и пола распространенность ВПГ-инфекции 1 и 2 типа с учетом географической области и изученной популяции на 2002 год. Из этих данных видно, что частота распространенности заболевания ВПГ инфекцией варьирует от 0% случаев в Азии (Сирия) до максимального распространения в Южной Африке - 80%, Европе - до 35%, в России около 20%. Из проведенного анализа заболеваемости ГГ в Российской Федерации и в Москве с 1994 по 2000 г. число случаев ГГ увеличилось в РФ в 1,8 раза (с 7,4 до 13,0 на 100 тыс. населения), в г. Москве - в 4,6 раза (с 11,0 до 50,6 на 100 000 населения). За весь изученный период в процентном исчислении заболевание чаще регистрировалось в группах 20-29 (41,9-47,7% в РФ и 41,0-46,9% в Москве) и 30-39 лет (24,2-29,4% в РФ, 26,4-39,5% в Москве). Вместе с тем при оценке заболеваемости по интенсивным показателям на первое место выходит группа женщин 18-19 лет, в которой максимальный показатель заболеваемости ГГ в РФ достиг 93,0 случая (1999 г.), а в Москве -247,7 случаев (2000 г.) на 100 тыс. населения данного пола и возраста [9,12].

В 1995-2000 гг. у женщин ГГ регистрировался чаще, чем у мужчин, по всем возрастным группам как по абсолютным числам, так и по интенсивному показателю. В процентном исчислении ГГ чаще регистрировался в возрастных группах 20-29 (41,0-46,9%) и 30-39 лет (24,2-29,4%) [9, 12].

В зависимости от клинической картины генитального герпеса различают первичный эпизод инфекции и рецидивирующее ее течение.

Наиболее опасными считают атипичную форму герпеса и бессимптомный (нераспознанный) генитальный герпес, связанный с изменениями в вирусном геноме [5].

Исследования в США показали, что, примерно, 55 млн. людей имеют генитальную герпетическую инфекцию, из них только 20-25% осведомлены об этом, еще меньшее число больных получают терапию по поводу своего заболевания [18]. Данный факт приводит к бесконтрольному распространению вируса и росту заболеваемости ГГ [30]. Такие данные еще раз подтверждают: асимптомное выделение вируса является важным источником распространения инфекции.

Рецидив герпетического заболевания обусловлен реактивацией латентного вируса. Находящийся в латентном состоянии вирус сохраняется в коже, слизистых оболочках и лимфатических узлах. Его активизация может происходить в результате воздействия химического, физического, травматического, гормонального и психогенного факторов. Примерно у 5% здоровых лиц ВПГ содержится в носоглотке, во рту и спинномозговой жидкости. Лечение рецидивирующего генитального герпеса до сих пор, несмотря на существенное развитие фармакологической основы терапии, представляет значительные методические и практические трудности. Это объясняется непреодолимостью биологическими и фармакологическими методами длительной персистенции герпес-вирусов в организме человека, а также специфическим иммунодефицитом, сформированным у больных с рецидивирующим генитальным герпесом.

Основными задачами противогерпетической терапии являются ослабление клинических проявлений инфекции, предупреждение рецидивов и передачи инфекции половому партнеру и новорожденному этой группы при герпетических инфекциях [14, 17, 25].

Активный поиск противогерпетических препаратов привел к созданию группы аномальных нуклеозидов (ацикловир и его семейство: валацикловир, ганцикловир, пенцикловир, фамцикловир). Однако химиопрепараты в 100% случаях не препятствуют рецидивированию латентной инфекции, кроме того, нет данных об их воздействии на иммунный ответ организма, недостаточно сведений о возможности их длительного использования, и эти препараты отличает сравнительно высокая стоимость [27, 29, 33].

В настоящее время существуют два варианта терапии рецидивирующего ГГ с использованием аналогов нуклеозидов: эпизодическая и превентивная (супрессивная) терапия.

Было показано, что супрессивная терапия при генитальном герпесе обеспечивает психологическое преимущество над лечением, проводимым во время обострений [31]. В результате этого улучшение качества жизни играет решающую роль в таком вопросе, как оказание помощи больным в преодолении последствий хронической ИППП, и в конце концов они начинают активно принимать участие в своем лечении.

Риск передачи генитального герпеса другим является основной проблемой пациентов с диагностированным заболеванием [15,16]. Хотя в течение последних двух десятилетий было показано снижение частоты клинических реактиваций генитального герпеса приемом противовирусных лекарственных средств [20, 22], сравнительно недавно было доказано, что ежедневный прием противовирусного препарата снижает частоту и количество вируса, субклинически выделяемого с поверхности слизистой полового тракта [28, 32].

Известно, что у больных ГГ формируется вторичный иммунодефицит. По данным литературы, рецидив ГГ проявляется увеличением содержания Т-лимфоцитов (CD3+), СD8+-клеток, иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+), естественных киллеров (CD16+), В-лимфоцитов (CD19+), сывороточных уровней IgG и IgM; дальнейшим увеличением титров сывороточного IFN и снижением индуцированной продукции IFN. Отмечены увеличение числа CD4+ клеток, синтезирующих гамма-IFN, повышение уровня провоспалительного цитокина TNF-альфа в соскобе слизистой оболочки цервикального канала, выраженное усиление экспрессии маркеров активации CD25,CD69 и HLA-DR на лимфоцитах периферической крови. Период ремиссии ГГ также характеризуется рядом изменений в системе иммунитета: снижением содержания Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), увеличением числа естественных киллеров (CD16+), снижением В-лимфоцитов (CD19+), повышением уровня IgG; значительным увеличением показателей сывороточного IFN и угнетением индуцированной продукции IFN. Отмечены увеличение числа СО4+-клеток, синтезирующих гамма-IFN, в 1,5 раза, увеличение концентрации провоспалительного цитокина TNF-альфа в соскобе слизистой оболочки цервикального канала, усиление экспрессии маркеров активации на лимфоцитах периферической крови [11].

Пожизненная персистенция герпесвирусов в организме человека и формирование специфического иммунодефицита, обусловленного дефектами функционирования лимфоцитов и моноцитов и нарушением продукции лимфокинов, ставят перед исследователями вопрос о целесообразности введения в комплекс лечения препаратов с иммуномодулирующими свойствами [17]. Большинство зарубежных специалистов отдают предпочтение противовирусной химиотерапии, так как применение иммуномодулирующих препаратов, по их мнению, нецелесообразно в связи с несформированной окончательно концепцией иммунодефицита, возникающего при ГГ.

Отечественные специалисты [7,8,10] считают правомочным применение иммуномодулирующих средств с целью блокады персистенции вируса, но иммуномодуляторы должны применяться после предварительного изучения количества и функционального резерва клеток-мишений иммунной системы, так как ограничение иммунного ответа, вызванное специфическим иммунодефицитом, не может быть преодолено слабым неспецифическим стимулом. Наиболее перспективным им представляется сочетание или последовательное использование химио-препаратов и иммунотерапии.

Иммуномодуляция ставит своей целью изменить (чаще усилить) иммунный ответ больного, желательно - специфический, в нашем случае противогерпетический. Однако такие препараты еще не разработаны, поэтому врачи назначают универсальные иммуномодуляторы. Под этим в России понимаются природные вещества и большой ряд лекарственных средств, которые в лабораторных тестах проявляют способность изменять активность некоторых клеток иммунной системы: например усиливать образование антител, пролиферацию клонов клеток, стимулировать выработку интерферонов и др.

Иммуномодуляторы представлены тремя классами препаратов: эндогенные цитокины, к которым относят интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор активации макрофагов, фактор некроза опухолей, эритропоэтины и др.; экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, в том числе вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, липополисахариды, глюканы и биологически активные вещества; синтетические высоко- и низкомолекулярные препараты, среди которых поверхностно-активные вещества (адаптогены), производные пирана, имидазола, флуореона, фосфорорганические соединения и пр., - всего более тысячи.

В наших исследованиях при лечении рецидивирующего генитального герпеса применялся препарат Гепон в виде монотерапии (per os и наружно). Активным компонентом лекередства (ЛС) является синтетический тетрадекапептид формулы: Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu. Механизм действия препарата следующий: воздействуя на клетки человека, Гепон изменяет спектр синтезируемых клетками цитокинов. Новый коктейль цитокинов определяет высокую устойчивость клеток человека к инфекциям. Это доказано в культурах клеток человека, инфицированных in vitro вирусами простого герпеса 1 типа, простого герпеса 2 типа, вирусом гепатита С.

Повышая функциональную активность клеток иммунной системы, Гепон активирует иммунную защиту организма. В частности, Гепон индуцирует альфа-, бета- и гамма-интерфероны, активирует нейтрофильные гранулоциты, привлекает моноциты (макрофаги) в зону воспаления, усиливает синтез антител против антигенов инфекционной природы. Препарат значительно повышает способность иммунной системы противостоять инфекциям и, в том числе, вирусной этиологии. У больных с ослабленным иммунитетом Гепон частично или полностью восстанавливает количество иммунокомпетентных клеток в истощенных популяциях лейкоцитов и лимфоцитов, повышает ослабленные функции отдельных звеньев иммунитета и иммунной системы в целом.

Гепон легко всасывается со слизистых оболочек, и поэтому с его помощью можно эффективно активировать местный иммунитет, точнее, можно эффективно повышать способность тканей к защите от инфекции и к регенерации. Гепон подавляет репликацию вирусов в условиях культуры клеток in vitro. Это свидетельствует о способности ЛС тормозить вирусную инфекцию непосредственно в инфицированных клетках. В условиях организма противовирусное действие Гепона складывается из двух составляющих. Во-первых, препарат прямо тормозит репликацию вируса в инфицированных клетках. Во-вторых, он активирует механизмы иммунной защиты от вирусной инфекции: синтез антител, клетки-киллеры, нейтрофилы, моноциты и др.

Под нашим наблюдением находились 42 женщины с тяжелой формой рецидивирующего генитального герпеса, с частотой обострений более 6 раз в год, которые для проведения различных видов терапии были распределены на две группы. Лечение начинали во время обострения ГГ. Первую группу составили 20 женщин, которые получали валтрекс по 500 мг в сут. непрерывно в течение 8 мес. Во вторую группу включены 22 женщины. Терапия в этой группе проводилась с использованием препарата Гепон, который назначался per os и наружно по следующей схеме: внутрь по одной дозе 1 раз в сут., ежедневно (3 дня). Непосредственно перед употреблением его растворяли в 3-5 мл воды и принимали утром натощак за 1 час до еды после полоскания полости рта. Раствор Гепона заливали под язык и за щеку на 5 мин, затем не всосавшийся остаток раствора проглатывался. Для местного лечения применялся крем Гепона, содержащий 0,002 г препарата в 6 г кремовой основы. Крем наносили тонким слоем на герпетические очаги поражения кожи 2-3 раза в день (до купирования рецидивов). Для оценки эффективности лечения использовали следующие клинические критерии: продолжительность и тяжесть рецидива, время появления первого рецидива от начала лечения, длительность ремиссии после окончания лечения.

Все пациенты прошли обследование, включавшее осмотр, идентификацию вируса простого герпеса 1 и 2 типов методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) из отделяемого урогенитального тракта и очагов на месте высыпаний.

Средний возраст женщин первой группы составил 32±2,4 года, второй - 28±1,5 лет (р>0,05), таким образом, пациентки были сопоставимы по возрасту. Частота рецидивов ГГ в первой группе составила в среднем 0,658±0,05 рецидивов в месяц, во второй - 0,538±0,05 (р>0,05). Продолжительность рецидивов ГГ в первой группе составила 5,9±0,5 дня, во второй - 4,8±0,72 дня. Средняя длительность ремиссии до лечения в первой группе 26,5±7,2 дня, во второй - 33,2±6,2. Таким образом, по основным показателям тяжести течения ГГ исследуемые группы статистически сопоставимы.

У пациенток как первой, так и второй групп на фоне лечения во всех случаях рецидивов инфекции отмечались значительное уменьшение числа герпетических элементов, преобладание торпидных форм, уменьшение выраженности симптоматики и укорочение сроков разрешения рецидивов по сравнению с периодом до лечения.

Условный показатель тяжести течения заболевания в момент рецидива рассчитывали по формуле:

Сумма(NsMs),
где Ns - сумма длительности рецидива, помноженная на показатель тяжести рецидива Ms (в баллах).

Показатель m = 1/11 Сумма(p), где р - выраженность признаков (жалобы или клинические симптомы) в баллах.

Данный модифицированный метод оценки качества жизни и тяжести рецидивов был заимствован нами из работы Л.К.Борисенко [2].

Так, в первой группе в 1,5 раза уменьшилась продолжительность леченых рецидивов до 3,8±0,48 дня по сравнению с нелечеными рецидивами - 5,9±0,5 дня (р>0,05).

Показатель тяжести (качественная оценка) рецидива на фоне терапии в среднем составил 4,81±3,5 балла, в то время как до лечения этот показатель составлял 8,79±2,8 балла.

Особо следует указать на то, что частота клинических рецидивов достоверно снизилась на 87,8% по сравнению с частотой обострений до начала терапии - 0,08±0,01 в мес. и 0,658±0,05 в месяц на одного больного (р < 0,001).

При проведении терапии Гепоном во второй группе продолжительность леченых рецидивов была в 1,5 раза короче, чем до лечения - 3,2±0,5 и 4,8±0,72 дня соответственно, но статистически эти изменения не были достоверны (р>0,05).

Качественная оценка рецидивов на фоне приема Гепона составила в среднем 5,05±2,17 в сравнении с 8,46±2,6 баллов. Однако препарат не оказал значимого влияния на частоту вновь возникающих рецидивов, ремиссия после окончания лечения и на протяжении 6 месяцев последующего наблюдения продлилась в среднем 36,2±7,2 дня, что достоверно отличалось от длительности ремиссии в I группе, которая составляла в среднем 142,2±23,5 дней.

Активность препарата при инфекциях, обусловленных ВПП и ВПГ2, показана в опытах in vitro, экспериментах на животных и клинических исследованиях. В культуре клеток Vero Гепон в концентрации 6,25 мкг/мл и выше, введенный профилактически за 24 ч до заражения, приводил к 100-кратному снижению титра вируса [1]. По противовирусному действию на модели герпетической инфекции in vitro препарат Гепон уступал препарату Зовиракс. В опытах на мышах, зараженных внутри-брюшинно ВПГ2 (10ЛД50/мышь), препарат в дозах 0,1 и 1 мкг/мышь оказывал достоверное защитное действие (36%), увеличивая среднюю продолжительность жизни инфицированных животных на 1,9 дня [1].

Данные экспериментальных исследований многократно подтверждались многочисленными клиническими работами.

Местное применение Гепона в виде крема, наносимого на пораженные участки кожи и слизистой оболочки 5 раз в сут. в течение 5 дней, приводило к исчезновению боли, зуда и жжения у больных ГГ на 3-4 сут. и удлинению ремиссии в 4-5 раз [3]. У больных с тяжелыми формами рецидивирующего ГГ (л = 16) была использована модифицированная схема лечения, при которой препарат назначался в дозе 0,002 г 1 раз в сут. на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 18 день, положительные результаты лечения Гепоном были достигнуты во всех случаях [4]. Период наблюдения составил четыре месяца. Рецидив, во время которого начиналась терапия, купировался в течение 2-3 дней, длительность последующих рецидивов уменьшилась до 2-4 дней, клиническая ремиссия под влиянием Гепона, в отличие от полученных нами результатов, удлинялась в среднем в 2,5 раза [4].

Из всего вышесказанного следует, что методами выбора при лечении различной степени тяжести ВПГ является не только терапия аналогами нуклеозидов, но и иммуномодуляторами, например Гепоном, который, в свою очередь, можно считать эффективным средством при лечении рецидивирующего генитального герпеса. Препарат позволяет значительно ускорить эпителизацию и заживление герпетических поражений, уменьшает клинические проявления при последующих рецидивах, однако, согласно полученным нами результатам, не оказывает влияния на продолжительность периода ремиссии.

Литература

  1. Баринский И.Ф., Алимбарова Л.М., Лазаренко А.А., и др. Противовирусная активность пептидного иммуномодулятора "Гепон" при эксперементальных инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса типов 1 и 2 // Вопросы вирусологии. 2003. № 5.
  2. Борисенко Л.К. Сравнительная терапевтическая и профилактическая эффективность алпизарина и ацикловира у больных рецидивирующим генитальным герпесом // Автореф. дисс. к. м. н. М., 1998.
  3. Бибичева Т.В., Силина Л.В. Иммуномодулятор Гепон для местной терапии герпес-вирусной инфекции.
  4. Бибичева Т.В., Силина Л.В. Лечение рецидивирующего генитального герпеса иммуномодулятором Гепон.
  5. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпес-вирусная инфекция / Под ред. Соколовского Е.В. СПб., 2000.
  6. Никитина Е.Б., Климова P.P., Татищев О.С, и др. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001. № 5. С. 55-58.
  7. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Генитальный герпес и беременность // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. Т. 1. № 3. С 77-80.
  8. Посевая Т.А., Цукерман В.Г., Шуваева Н.И. Роль герпетической инфекции при эпителиальных дисплазиях шейки матки и опыт их лечения противогерпетическими препаратами //Вопросы вирусологии. 1991. № 6. С. 649.
  9. Семенова Т. В., Губанова Е.И., Яцуха М.В., и др. Эпидемиологические аспекты генитального герпеса. Анализ заболеваемости генитальным герпесом в Российской Федерации и в г. Москве за период с 1994 по 1998 г. М., 2000. № 6. С. 26-30.
  10. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М., 1986.
  11. Шуршалина А.В. Оптимизация методов лечения генитального герпеса у женщин вне беременности // Автореф. дисс. к. м. н. М., 2001.
  12. Яцуха М.В., Губанова Е.И., Масюкова С.А. М. Актуальные проблемы дерматол. Венерал. Сборник научных работ ЦНИКВИ МЗ РФ. М., 2000;
  13. Andersson-Ellstrom A, Svennerholm В, Forssman L Prevalence of antibody, les to herpes simplex virus type 1 and 2, Epstem-Barr virus and cytomegalovirus in teenage girls. Scand J Infect Dis 1995:27:315-18.
  14. Barton SA, et al. Guide to the diagnosis and management of Genital Herpes. UK: Prs Wosby-Wolf 1998.
  15. Carney O, Ross E, Bunker С A prospective study of the psychological impact on patients with a first episode of genital herpes. Genitourm Med 1994:70:40-45.
  16. Corey L, Langenberg AGM, Ashley R, et al. Recombmant glycoprotein vaccine for the prevention of genital HSV-2 infection: two randomized, controlled trials. JAMA 1999:282:331-40.
  17. Corey L. The medical importance of genital herpes simplex infection. Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop. France 1997.
  18. Corey L, WaldA. New development in the biology of genital herpes. In: Clinical management of Herpes Virus Infections. Eds. S.L. Sacks, S.E. Straus, R.J. Withey, P.O. Griffiths. Netherlands: IOS Press 1995. p. 43-53.
  19. Chnstenson B, Bottiger M, Svensson A, et al. A 15 year surveillance study of antibodies to herpes simplex virus type 1 and 2 in a conhort of young girls. J Infect Dis 1992:25:147-54.
  20. Douglas Jm, Critchlow C, Benedetti J, et al. A double-blind study of oral acyclovir for suppression of recurrences of genital herpes simplex virus infection. N EnglJ Med 1984:310:1551-6.
  21. Fleming DT, Me Quillan GM, Jonson RE, et al. Herpes simplex virus type 2 in the United States, 1976 to 1994. N Engl J Med 1997:337: 1105-11.
  22. Goldberg LH, Kaufman R, Kurtz TO, et al. Long-term suppression of recurrent genital herpes with acyclovir: a 5-year benchmark. Arch Dermatol 1993:129:582-7.
  23. Goldmeier D, Johnson A, Byrne M, etal. Psychosocial implications of recurrent genital herpes simplex virus infections. Genitourm Med 1988:64:327-30.
  24. Hashido M, Lee FK, Naihmias AJ, et al. An epidemiologic study of herpes simplex virus type 1 and 2 infection in Japan based on type-specific serological assays. Epidemiol Inf 1998,120:179-86.
  25. Herpesvirus Infections: New Paradigms for a New Millenium. In: Focus. Adis International. Australia 2000.
  26. Mindel A. Pshycological and psychosexual implications of herpes simplex virus infections. Scand J Infect Dis 1996;100:27-32.
  27. Reitano M, Tyring S, Lang W. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes infection: a large-scale dose range-finding study. J Inf Dis 1998:178:603-10.
  28. Sacks SL, Hughes A, Rennie B, Boon R. Famciclovir for suppression of asymptomatic and symptomatic recurrent genital herpes shedding: a randomized double-blind, double-dummy, parallel group, placebo-controlled trial. In: Program and abstracts of the 37th interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, September 28-October1, 1997. Washington D.C.: American Society for Microbiology, 1997: 227. abstract.
  29. Sahjose S, Munoz N, Boseh F. Sexually transmitted agents and cervical neoplasia. Int J Cancer 1994:3:358-63.
  30. Tateishi K, Toh Y, Mmagawa H, Tashiro H. Detection of herpes simplex virus (HSV) in the saliva from 1000 oral surgery outpatients by the poly-merase chain reaction (PCR) and virus isolation. J Oral Pathol Med 1994;23:80-84.
  31. Waddell R. Genital HSV infection: long-term approaches for a lifelong disease. Herpesvirus infections: new paradigms for a new millennium. P. 10-17.
  32. Wald A, Corey L, Cone R, et at. Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women: effect of acyclovir treatment. J Cm Invest 1997;99:1092-97.
  33. Whitley RJ, Weber T, Pass R. Herpesvirus infections in pregnancy. Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop. Spam 1999.
  34. Wilson P, Cropper L, Sharp I. Apparent increase in the prevalence of herpes simplex virus type 1 genital infections among women (letter). Genitourin Med 1994:70:228.



Версия для печати Adobe PDF
— Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т.3, №6, с. 90—93.