Версия для печати Adobe PDF
— Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т.3, №6, с. 70—75.


Принципы лечения папилломавирусной инфекции


Буданов П.В., Вороной С.В., Асланов А.Г.
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова.



В настоящее время папилломавирусная инфекция занимает ведущее место среди вирусных заболеваний, передающихся преимущественно половым путем. Высокая частота распространения, рецидивирования инфекции и отсутствие специфических противовирусных препаратов требуют комплексных подходов к лечению, с использованием иммуномодуляторов. С целью повышения эффективности терапии папилломавирусной инфекции было проведено обследование и лечение 68 больных. В ходе исследования проводилось клиническое обследование, диагностика инфекций, передаваемых половым путем, определение геномов различных типов вирусов папилломы человека на протяжении одного года. В качестве терапии использовали СО2-лазер и парентеральное введение иммуномодулятора иммуномакс. Показано, что применение иммуномодулирующего препарата иммуномакс в комплексе лечения больных папилломавирусной инфекцией приводит к исчезновению жалоб, снижению частоты рецидивов. Клиническое выздоровление, подтвержденное данными вирусологических исследований, достигнуто более чем у 80% пациенток. Кроме того, иммуномакс обладает высокой комплаентностью и низкой частотой побочных реакций.

Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, лечение, иммуномодуляторы, иммуномакс.


Principles of treatment of papilloma virus infection


P.V.Budanov, S.V.Voronoy, A.G.Aslanov
I.M.Sechenov Moscow Medical Academy

At present, papilloma virus infection has become a leading viral sexually transmitted disease. A high incidence and recurrence of the infection and absence of specific antiviral drugs necessitate a complex approach to treatment, with the use of immunomodulators. With the aim to enhance the effect of therapy of papilloma virus infection, an examination and treatment of 68 patients were carried out. The study included clinical investigation, diagnosis of sexually transmitted infections, identification of genomes of various types of human papilloma virus performed during one year. CO2-laser therapy and parenteral introduction of the immunomodulator immunomax were employed. As was demonstrated, the use of the immunity modulating drug immunomax in the complex treatment of patients with papilloma virus infection resulted in disappearance of complaints, lower recurrence of relapses. Clinical cure, confirmed by findings of virusologic investigations, was obtained in over 80% of patients. Besides, immunomax had a high compliance and low occurrence of side effects.

Key words: papilloma virus infection, treatment, immunomodulators, immunomax



В последние годы среди вирусных инфекций, передающихся половым путем, наибольшего внимания заслуживает возрастающая заболеваемость папилломавирусной инфекцией. Высокая контагиозность этой инфекции, подтвержденная роль некоторых разновидностей вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии злокачественных процессов, привлекает внимание врачей различных специальностей: акушеров-гинекологов, урологов, дерматовенерологов, онкологов, иммунологов, вирусологов.

Во всем мире отмечается рост заболеваемости ВПЧ-инфекцией, связанной с появлением генитальных бородавок у женщин. Так, в США до 47% сексуально активного населения крупных городов инфицировано различными типами вируса папилломы человека. Кроме того, папилломавирусная инфекция значимо ассоциируется с раком шейки матки и в 99% сопутствует этому злокачественному новообразованию.

Вирусы папиллом относятся к подгруппе А семейства Papovaviridae, поражающих крупный рогатый скот, птиц, а также человека и способных инфицировать базальные клетки кожи и плоского эпителия. Папилломавирусы - одна из наиболее гетерогенных групп вирусов, критерием дифференциации которой является степень генетического родства вирусов по данным молекулярной гибридизации: она колеблется от 10 до 85%. Вирусы папилломы человека - мелкие ДНК-содержащие вирусы, особенностью которых является пролиферативное влияние на эпителиоциты кожи и наружных слизистых. Диаметр вирусных частиц составляет 55 нм. Вирус не имеет внешней оболочки. Капсид вируса состоит из 72 капсомеров.

В настоящее время известно 106 патогенных для человека типов ВПЧ, различаемых онкогенными свойствами. Вирус папилломы человека проявляет тропизм к поражению кожи, слизистой оболочки рта, половых органов, прямой кишки, конъюнктивы, пищевода, бронхов. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) не является заболеванием, передающимся исключительно половым путем, так как инфицирование происходит при контакте, прикосновении пораженных тканей. В литературе имеются сведения о том, что внедрение ВПЧ происходит на уровне незрелых клеток эпителия кожи и слизистых оболочек (базальный слой). Результатом этого внедрения является пролиферация клеток, но без продукции вирусных частиц, поскольку пролиферирующие клетки эпителия не способны поддерживать жизненный цикл вирусов. Полная репликация ВПЧ происходит только в высокоспециализированных клетках многослойного плоского эпителия: зернистых, шиповатых клетках кожи, поверхностных эпителиоцитах слизистой шейки матки.

В табл. 1 представлены основные типы ВПЧ и характерные для них клинические проявления.

Кроме того, по степени онкогенного риска выделяют три разновидности видов ВПЧ:

Клинические проявления ПВИ гениталий очень вариабельны. В настоящее время они подразделяются на остроконечные кондиломы, папиллярные разновидности кондилом (с выраженным экзофитным ростом), а также плоские и инвертированные (внутриэпителиальные) с эндофитным псев-доинвазивным ростом.

Генитальные кондиломы локализуются, в основном, в местах мацерации: малые половые губы, влагалище, шейка матки, устье уретры, область ануса, кожные покровы.

Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что 85% женщин с типичными (рис. 1) кондиломами вульвы и промежности имеют дополнительные очаги ПВИ во влагалище или на шейке матки, и почти у каждой четвертой из них выявляются ассоциированные с ВПЧ-инфекцией заболевания - цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН, CIN) различной степени тяжести.

Рис. 1. Остроконечные кондиломы (кольпоскопия). а - экзофитный рост кондиломы на слизистой оболочке влагалищной части шейки матки; б - поверхность кондиломы после обработки 3% раствором уксусной кислоты.

Проявления папилломавирусной инфекции могут быть представлены также разновидностями эндофитных кондилом (плоских, инвертирующих) на шейке матки ("субклинические формы ПВИ") и картиной кондиломатозного вагинита и цервицита. Эндофитные формы ПВИ гениталий называют плоскими кондиломами.

Папилломавирусная инфекция часто сочетается с другими заболеваниями, передающимися половым путем. Наиболее существенным является сочетание с бактериальным вагинозом, урогенитальным хламидиозом, микоплазмозом, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями.

Для диагностики типичных форм (остроконечных кондилом) папилломавирусной инфекции часто достаточно клинических методов исследования (осмотр, вульвоскопия и кольпоскопия).

При обнаружении остроконечных кондилом аногенитальной области проводится кольпоскопический и цитологический скрининг состояния шейки матки. При обнаружении соответствующих признаков ПВИ следует проводить вирусологическое исследование и прицельную биопсию с выскабливанием слизистой цервикального канала.

Патогномоничным цитологическим признаком ПВИ является обнаружение койлоцитов - оксифилитноокрашенных клеток эпителия с четкими границами, ясно выраженной перинуклеарной зоной просветления и многочисленными вакуолями в цитоплазме (рис. 2).

Рис. 2. Койлоциты. Вокруг ядра койлоцитов имеется зона просветления, а в цитоплазме - многочисленные вакуоли.

При изучении цитологических препаратов, окрашенных по Папаниколау, определен специфический комплекс признаков, характеризующих ядро и цитоплазму эпителиальных клеток (койлоцитарная атипия клеток), обусловленных цитопатическим действием вирусов папиллом. Впервые термин "койлоцитотическая атипия" введен H.Koss и J.Durfee в 1956 году. Они отметили связь между койлоцитотической атипией, дисплазией и раком шейки матки. Термин "койлоцитарная дисплазия" введен H.S.Stegner в 1981 году. Предполагается, что эти изменения являются следствием репродукции вируса, вызывающего нарушение метаболизма клеток, приводящее к их частичному некрозу с образованием баллоноподобных клеток.

Учитывая наличие вирусов с высоким онкогенным потенциалом, для выявления ВПЧ недостаточно только клинического и морфологического исследований. Целесообразно использовать метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), гибридизацию in situ. Метод ПЦР особенно значим при малосимптомных или асимптомных формах заболевания, вызванного ВПЧ-инфекцией.

Иммунохимическими методами удается выявить антигены ВПЧ в тканях остроконечных кондилом в 71,4%, методом гибридизации ДНК - 96,5 и с помощью ПЦР - 100%.

Специфического противовирусного препарата для подавления ВПЧ не существует. В связи с этим принято считать, что полного устранения вируса из организма достичь невозможно. Задача терапии - устранение клинических и субклинических форм ПВИ.

Лечение кондилом проводится в соответствии с локализацией, характером процесса (наличие или отсутствие CIN) и учетом сопутствующих заболеваний (другие инфекции, нарушение микробиоценоза влагалища). Два основных направления терапии - разрушение кондилом и стимуляция противовирусного иммунного ответа.

Все виды локального лечения направлены на удаление кондилом и атипически измененного эпителия в зависимости от их локализации. Используются различные виды химических коагулянтов, цитостатических препаратов и физиохирургических методов (крио-, электро-, лазеротерапия, радиохирургия, хирургическое иссечение). Для лечения шейки матки предпочтительны последние. Эффективность различных методов терапии колеблется от 30 до 90%.

Основной проблемой в лечении папилломавирусной инфекции является высокая частота рецидивирования, которая снижается при использовании в комплексном лечении ПВИ неспецифической противовирусной терапии.

В последние годы широко используются препараты интерферонов и индукторов их выработки. Применяют местное, внутриочаговое и системное введение интерферонов. Наиболее перспективной является комбинированная терапия, сочетающая местное и системное лечение. Локальное удаление очагов папилломавирусной инфекции целесообразно проводить не ранее чем через 2-3 недели после начала системной противовирусной терапии, поскольку клинический опыт свидетельствует о возможности полного исчезновения кондилом или их значительного уменьшения в количестве и размерах только на фоне правильно подобранной системной терапии. Если заболевание длится более одного года, а также при иммунодефиците терапевтический эффект от применения интерферонов отсутствует. В то же время использование иммуномодуляторов, обладающих многокомпонентной направленностью действия, вне зависимости от длительности заболевания приводит к повышению эффективности лечения.

В настоящее время существует множество локальных методов лечения ПВИ (табл. 2).

Среди физиохирургических методов в последние годы предпочтение отдают фотовапоризации, использованию радиочастотного и плазменного скальпеля. Эти методы обладают минимальным последействием на ткани, позволяют разрушать практически любые образования под контролем кольпоскопии. Целесообразно проведение этих воздействий на 5-7-й день менструального цикла. Методы характеризуются меньшим числом рецидивов и менее выраженным рубцеванием. Необходимо отметить, что в ряде работ доказан высокий риск заражения ВПЧ врача, производящего фотовапоризацию.

Следует обратить внимание, что противопоказанием к использованию химических и цитотоксических методов является клеточная дисплазия эпителия обрабатываемой поверхности. Так как концентрация химических агентов снижается в живой ткани постепенно, а методов нанесения этих веществ на четко ограниченный участок не существует, использование их возможно только после исключения влияния онкогенных типов ВПЧ на возникновение заболевания. В практической деятельности эти методы чаще всего используются для воздействия на остроконечные кондиломы с локализацией на слизистой влагалища, вульвы и коже.

Таким образом, при поражении шейки матки онкогенными типами ВПЧ ведущими методами лечения являются физиохирургические.

Наибольшую сложность представляет собой необходимость лечения во время беременности. С одной стороны, во время физиологически протекающей беременности создаются условия для активации персистирующих вирусных инфекций, а с другой нет высокой корреляции между патологией новорожденного и ПВИ, с третьей - применение всех известных методов лечения ПВИ ограничено во время беременности.

У беременных до начала терапии необходимо определить, какой положительный эффект ожидается от лечения и сопоставим ли он с риском возможных осложнений. Вариантами терапии является использование физических методов (фототерапии, радиоскальпеля, криотерапии) в сочетании с местным и общим противовирусным лечением.

Так как эффективность местного или общего назначения препаратов интерферонов и индукторов их выработки недостаточно высока, данный метод не получил широкого распространения в практике. В настоящее время, учитывая отсутствие специфических противовирусных препаратов, высокую частоту рецидивирования и бессимптомных форм ПВИ, применяется комплексная терапия, включающая физиохирургическое воздействие и использование иммунокорректоров. Однако большинство вариантов лечения включает только местное нанесение иммунных лекарственных средств, что не приводит к нормализации общей реактивности организма и противовирусного ответа, не уменьшая вероятность рецидива заболевания.

В последние годы пристальное внимание иммунологов привлек новый иммуномодулятор Иммуномакс, представляющий собой кислый пептидогликан растительного происхождения.

Иммуномакс обладает мощным и широким иммуномодулирующим действием, касающимся не только вирусных, но и бактериальных возбудителей, что особенно важно при часто встречающихся микст-инфекциях. Многочисленные данные и обширная литература свидетельствуют о том, что препарат существенно усиливает цитолитическую активность NK-клеток и экспрессию ими молекул активации CD-69, приводит к повышению образования различных антител. Кроме того, циркулирующие моноциты через 2-4 часа после введения Иммуномакса начинают секретировать цитокины (интерлейкин-8, интерлейкин-1бета и фактор некроза опухолей альфа), что отсроченно приводит к активации нейтрофильных гранулоцитов. Иммуномакс стимулирует биохимические процессы в тканевых макрофагах, что проявляется в изменении морфологии этих клеток, усилении выработки бактерицидных субстанций, повышении активности 5'-нуклеотидазы.

Таким образом, Иммуномакс воздействует на клеточный и гуморальный иммунный ответ, улучшает представление чужеродных антигенов и восстанавливает регуляцию субпопуляций Т-лимфоцитов, что приводит к усилению иммунной защиты от вирусных и бактериальных инфекций.

Ни один из существующих методов лечения не обеспечивает полной элиминации вируса из организма больного. Высокая частота рецидивирования клинических форм заболевания и субманифестное его течение чаще обусловлены не реинфицированием, а реактивацией эндогенного вируса, что потенцирует поиск новых эффективных способов терапии.

Проведено комплексное обследование и лечение 68 женщин с различными формами папилломавирусной инфекции в возрасте от 17 до 45 лет. У всех пациенток имелись кондиломы аногенитальной области. Продолжительность существования кондилом, по данным анамнеза, в среднем составила 22,78 месяца и колебалась от 2 месяцев до 14 лет.

Среди обследованных 36 больным ранее проводились неоднократные попытки лечения ПВИ, включавшие хирургические методы и местную интерферонотерапию. По данным анамнеза, в течение одного года после проведенного лечения частота рецидивов составила в среднем 36,1%.

До начала лечения только девять (13,2%) больных предъявляли жалобы на зуд, жжение, дискомфорт в очагах поражения.

Всем пациенткам проводили клиническое обследование, расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование мазков, микроскопию мазков, окрашенных по Граму, тесты на бактериальный вагиноз, методом полимеразной цепной реакции определяли наличие следующих микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Candida albicans, Herpes simplex virus, Cytomegalovirus. По показаниям выполняли биопсию шейки матки с последующим морфологическим изучением биоптатов с окраской по Ван-Гизону. У всех больных методом полимеразной цепной реакции с типоспецифическими маркерами определяли содержание вируса папилломы человека в материале, взятом из очагов поражения. Одновременно учитывали тип и качество онкогенного потенциала выделенных ВПЧ. Высокоонкогенными считали типы 16, 18, 31, 33, 35, 45, 56, а низкоонкогенными - 6, 11, 42, 43, 44.

Смешанные инфекции были диагностированы у 54 (79,4%) пациенток. Наряду с папилломавирусной инфекцией в качестве сопутствующих генитальных инфекций у 18 (26,5%) больных был обнаружен генитальный кандидоз, у 36 (52,9%) - бактериальный вагиноз; 16,2% (11) пациенток были инфицированы хламидиями, 14 (20,6%) - микоплазмами, 4 (5,9%) - трихомонадами, 8 (11,8%) - цитомегаловирусом (рис. 3). Кроме того, 12 (17,6%) женщин ранее имели проявления генитального герпеса. Инфекционные поражения половых органов, вызванные тремя и более возбудителями, отмечены у 27 (39,7%) обследованных.

Рис. 3. Частота обнаружения возбудителей генитальных инфекций у больных с ПВИ.

Всем больным для удаления кондилом вне зависимости от их локализации применяли фотовапоризацию с помощью СО2-лазера. Одновременно начинали внутримышечное введение 200 ЕД Иммуномакса в сутки на протяжении 6 дней (в 1, 2, 3, 8, 9, 10 дни терапии). Через шесть месяцев при отсутствии повторного появления аногенитальных бородавок и патологии шейки матки проводили повторный курс лечения Иммуномаксом. Таким образом, за 10 дней курсовая доза Иммуномакса составила 1200 ЕД. При наличии смешанной инфекции параллельно использовали необходимые методы специфической терапии.

После проведенного лечения на протяжении одного года проводилось наблюдение за пациентками, включавшее кольпоскопию, цитологические исследования, контроль за элиминацией выделенных микроорганизмов с помощью полимеразной цепной реакции.

В результате проведенной работы было отмечено, что жалобы на зуд и жжение в области половых органов регрессировали у всех больных. Кроме того, через месяц после лечения ни у одной пациентки не было повторного возникновения кондилом, а через три месяца после лечения Иммуномаксом только у 5 из 68 больных вновь было отмечено появление аногенитальных бородавок. Эти женщины имели наибольшую частоту рецидивов заболевания в анамнезе.

За все время проведения исследования общая частота рецидивирования клинических проявлений папилломавирусной инфекции составила 14,7%.

Определение генома вирусов папилломы человека показало, что даже при отсутствии морфологических элементов на коже и слизистых бессимптомное выделение вируса достигает в первый месяц после лечения 34,8%, к третьему месяцу - 12,7, а повышение регистрируется к 7-9 месяцу после лечения и составляет 21,5%, т.е., показатели клинического выздоровления при папилломавирусной инфекции выше, чем вирусологическое подтверждение излеченности.

Несмотря на невозможность полноценной элиминации папилломавирусов из организма человека после второго курса введения Иммуномакса, нами было достигнуто клинико-этиологическое излечение у 56 (82,3%) из 68 женщин.

В результате динамического наблюдения было установлено, что частота рецидивов ПВИ в течение одного года на фоне комплексной терапии с использованием нового иммуномодулятора Иммуномакса сократилась в 2,5 раза.

У всех женщин, получавших Иммуномакс путем внутримышечного введения, не было зарегистрировано тяжелых местных и общих побочных реакций. Применение Иммуномакса у больных с предрасположенностью к аллергическим реакциям в анамнезе оказалось полностью безопасным. Внутримышечное введение 200 ЕД Иммуномакса 6 раз на протяжении 10 дней удовлетворительно переносилось пациентками как в начале лечения, так и при повторном курсе введения препарата. Случаев отказа от лечения не было. Это позволяет говорить о высокой комплаентности использования Иммуномакса.

Таким образом, течение папилломавирусной инфекции у женщин сопровождается частым рецидивированием и высокой частотой смешанных инфекций. Системное применение иммуномодулятора Иммуномакс в составе комплексного лечения папилломавирусной инфекции позволяет добиться клинического и вирусологического выздоровления в 82% наблюдений. Повторное введение данного препарата приводит к снижению частоты рецидивов ПВИ в течение первого года после проведенного лечения. При использовании раствора Иммуномакса для внутримышечного введения (6 инъекций в течение 10 дней, разовая доза 200 ЕД, курсовая доза 1200 ЕД) отмечена хорошая переносимость лекарственного средства, отсутствие как местных, так и общих токсических и аллергических реакций. Корригирующее влияние Иммуномакса на несколько этапов иммунного ответа, активность относительно вирусных и бактериальных возбудителей дает возможность повысить эффективность лечения папилломавирусной инфекции.

Литература

  1. Дубенский В.В. и др. Интерфероны в комплексном лечении остроконечных кондилом. ЗППП. 1996; 10: 28.
  2. Иванян А.Н., Мешкова Р.Я., Крюковский СБ., Мелехова Н.Ю. Комплексное лечение патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека с применением СО2-лазерной вапоризации и комплекса эндогенных цитокинов. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов 1999; 2: 114-8.
  3. Козаченко В.П., Бычков В.И., Киселева Е.В. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки. М.: Медицина, 1994.
  4. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Сапрыкина О.А., Багирова М.0. Иммунные и микробиологические аспекты заболеваний шейки матки. Актуальные вопросы клинической медицины. М., ЮН. 1993.
  5. Новикова Е.Г. Эволюция методов лечения больных начальными формами рака шейки матки. Вопросы онкологии 1991; 37: 2.
  6. Башмакова М.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция. 2001.
  7. Роговская СИ. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека. Гинекология 2000; 2(3): 91-4.
  8. Роговская СИ., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Кондиломы гениталий, обусловленные папилломавирусной инфекцией. Русский медицинский журнал 1998; 6(5): 309-11.
  9. Сирийонен К.Дж. Папилломавирусные инфекции человека. Репродуктивное здоровье: В 2 т. Т. 2 Редкие инфекции. Пер. с англ. Под ред. Л.Г.Кейта, Г.С.Бергера, Д.А.Эдельмана. М.: Медицина, 1998; 169-88.
  10. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. Генитальные инфекции. М.: Издательский Дом "Династия", 2003; 139.
  11. Тищенко А.Л., Сергеева Н.С., Кралин М.Ю.. "Иммуномакс" в терапии рецидивирующей генитальной папилломавирусной инфекции. Русский медицинский журнал 2003; 11-27: 618-20.
  12. Anderson М.С., et al. Integrated Colposcopy. Chapman & Hall Medical, 1996, ed.ll.
  13. Singer A., Monaghan J.M. Lower Genital Tract Precancer. Colposcopy, Pathology, Treatment, Blackwell Science. Inc., 1994.
  14. "Post-translational modification of self-proteins leads to a loose of tolerance" XI International Congress of Immunology, Stockholm. 22-27 jul 2001. Doyle, Hester, Geerenelle, Mamula.

Для корреспонденции:

Буданов Павел Валерьевич, кандидат медицинских наук,
доцент кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2 Телефон: (095) 118-8356
Статья поступила 26.07.2004 г., принята к печати 08.12.2004 г.




Версия для печати Adobe PDF
— Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т.3, №6, с. 70—75.